안 전 성 유 효 성 검 토 서

(■최초, □변경)

2009 년   07 월   일

종류: 안전성유효성심사(허가신청)

담당자	연구관	과 장
주정흔	윤미옥	최기환

신청서류를 구분하여 작성한다. ① “안전성유효성(허가신청)” 허가신청서중 안유심사시, ② “안전성유효성심사제외(허가신청)” 허가신청서중 안전성유효성제외여부 심사시, ③ “안전성유효성(단독심사)” 안전성유효성심사의뢰서만 접수시

① 회 사 명	부광약품(주)	② 문서번호	20090019095(2009.02.27.)
③ 제 품 명	로나센정2밀리그램 로나센정4밀리그램	④ 구분	의약품,제조,전문,117
⑤ 원료약품분량 (주성분)	로나센정2밀리그램 : 1정(60mg) 중 블로난세린(별규) 2.0밀리그램 로나센정4밀리그램 : 1정(120mg) 중 블로난세린(별규) 4.0밀리그램
⑥ 성 상	흰색의 원형 정제
⑦ 신청효능․효과	정신분열증
⑧ 신청용법․용량	성인의 경우, 처음에는 1일 2회 식후에 블로난세린 4mg을 복용한다. 용량은 점차 늘려간다. 하루 유지용량은 8-16mg으로서 1일 2회 식후에 경구투여 한다. 복용량은 나이와 증상에 따라 적절히 증감하며, 하루 최대용량으로 24mg이 넘지 않도록 한다.
⑨ 신청저장방법 및 사용기간	기밀 용기, 실온 보관, 제조일로부터 36개월
⑩ 기원 및 개발경위	일본 Dainippon Sumitomo Pharma사에서 1980년대 초에 새로운 정신병 치료 물질 개발을 위한 스크리닝을 대대적으로 시작하여 발명한 다양한 후보물질 중 기존 시판되고 있는 전형적인 정신병 치료제에 비해 낮은 추체외로 증상을 나타내고 다른 유의한 이상반응의 위험성이 없는 새로운 화합물인 cycloocta pyridine skeleton구조의 블로난세린이 선정되어 이의 약리학적 및 안전성 연구를 통해 그 효과와 안전성이 입증되었고, 다양한 임상시험을 통해 지난 2008년 1월 25일에 일본에서 전세계적으로 최초로 신약으로 허가를 득함
⑪ 약리작용기전	강력한 D2 수용체 차단 작용 및 serotonin S2 수용체 차단작용
⑫ 국내외 사용현황	• 국외: - 일본: 로나센정 2mg, 4mg, powder 2%(2008.1.) - 2009 일본 의약품집 수재
⑬ 관련조항	의약품등의품목허가․신고․심사규정(제2008-56호) 제2조제7호 신약, [별표1] 화학구조 또는 본질 조성이 전혀 새로운 신물질 의약품
⑭ 검토결과	시정적합
※ 참고사항

<시정사항>

○ 용법․용량, 사용상의주의사항을 다음과 같이 시정하였음.

□ 용법용량

성인 : 1회 4mg, 1일 2회 식후에 경구투여하며 천천히 증량한다. 유지용량으로서 1일 8~16mg을 1일 2회, 식후 분할투여 한다.

이 약의 흡수는 식사의 영향을 받기 쉬우므로 반드시 식후에 복용하도록 한다.

투여량은 최소 필요량이 되도록 환자마다 신중하게 관찰하며 조절하고, 1일 최대용량으로 24mg이 넘지 않도록 한다.

□ 사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

(1) 혼수상태의 환자[혼수상태가 악화될 우려가 있다]

(2) 바르비탈산 같은 중추신경계(CNS) 억제제의 강한 영향 하에 있는 환자[중추신경억제 작용이 증강된다]

(3) 아드레날린, 아졸계 항진균제 또는 HIV protease 억제제를 투여받는 환자[“약물 상호작용”항 참고]

(4) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

(1) 심혈관계 질환, 저혈압 또는 이런 증상이 의심되는 환자[혈압이 일시적으로 떨어질 수도 있다]

(2) 파킨슨병 환자[추체외로 증상이 악화될 우려가 있다]

(3) 간질 등의 경련성 질환 또는 이들 질환의 병력이 있는 환자[경련의 역치를 저하시킬 우려가 있다]

(4) 자살시도 또는 자살 관념화 환자[증상을 악화시킬 우려가 있다]

(5) 간장애 환자[약물의 혈중 농도가 증가할 수 있다]

(6) 당뇨병, 당뇨병 병력, 당뇨병의 가족력, 고혈당 또는 비만과 같은 당뇨병의 위험 인자를 가진 환자 [혈당수치가 높아질 수도 있다]

(7) 고령자[“고령자에 대한 투여”항 참고]

(8) 저체중 신생아, 신생아, 영아, 유아 또는 소아[“소아에 대한 투여”항 참고]

(9) 약물 과민증 환자

(10) 탈수증 또는 영양결핍으로 인한 신체적 피로상태의 환자[신경이완악성증후군이 발생할 수도 있다]

3. 이상반응

실험실적 이상반응들을 포함한 이상반응은 이 약의 허가 이전에 실행된 임상시험에서 891명의 환자중 673명(75.5%)에게서 관찰되었다. 관찰된 주요 이상반응은 다음과 같다 : 진전, 운동완만, 침분비 과다 등의 증상을 포함하는 파킨슨 증후군(35.0%); 정좌불능증(24.1%); 불면증(22.4%); 프로락틴 상승(19.6%); 운동장애(14.0%); 졸음(11.8%); 불안/초조감/화를 잘냄(11.2%)

(1) 임상적으로 중요한 이상반응

1) 신경이완 악성증후군(5% 미만)

만약 무동성 무언증(움직이거나 말을 하지 못함), 심각한 근육 강직, 연하곤란, 빈맥, 혈압변동, 발한 등의 증상이 열을 동반해서 나타나는 경우에는, 투여를 중단하고 몸을 냉각하고 손실된 수분을 보충하는 등의 방법으로 전신에 대한 신체 보호를 함께하면서 적절한 치료를 해야 한다. 신경이완악성증후군은 백혈구수 증가와 혈청 CK(CPK)의 상승에 의해 미오글로빈뇨를 동반하는 신장기능의 손상이 자주 나타난다. 의식장애, 호흡곤란, 순환 허탈, 탈수 또는 급성 신부전을 동반하여 고열이 계속되는 경우에는 사망할 수도 있다.

2) 지연성 운동장애(5% 미만)

장기투여는 비자발적인 입주변 근육의 움직임을 일으킬 수도 있다. 만일 이러한 증상이 계속 된다면, 용량을 줄이거나 약의 투여를 중지하는 것을 고려해야 한다. 투여를 중단한 이후에도 증상이 계속되는 경우가 있다.

3) 마비성 장폐색(빈도는 알려지지 않음)

장의 마비(식욕감퇴, 구역/구토, 심한 설사, 복부 팽만, 무기력, 장내용물의 정체와 같은 징후와 증상을 포함)는 마비성 장폐색으로 발전될 수도 있기 때문에, 마비성 장폐색이 관찰되면 투여의 중단과 같은 적절한 치료가 이루어져야 한다. 또한, 개를 이용한 동물시험에서 이 약의 구토억제 작용으로무증상의 구역/구토가 유발될 수도 있으므로 주의한다.

4) 횡문근융해증(빈도는 알려지지 않음)

횡문근융해증은 근육통, 허약한 느낌, CK(CPK) 상승, 혈중 미오글로빈 상승, 뇨중 미오글로빈 상승등이 관찰되었을때 나타날 수 있기 때문에 투여 중단과 같은 적절한 요법이 시행되어야 한다. 또한 관리는 횡문근융해증에 의한 급성 신부전의 발생을 피하도록 주의한다..

5) 무과립구증, 백혈구 감소(빈도는 알려지지 않음)

무과립구증, 백혈구 감소가 나타날 수 있으므로 주의깊게 모니터링한다. 이상이 관찰되면 투여 중단 등의 적절한 처치가 필요하다.

(2) 유사약물에서의 중요한 이상반응

1) 항이뇨호르몬부적절분비증후군(SIADH)

다른 항정신병약의 투여는 저나트륨혈증, 저삼투성, 뇨중 나트륨 과분비, 고장뇨, 경련, 의식장애 등의 징후와 증상을 동반하는 항이뇨호르몬부적절분비증후군을 유발한다. 만약 이러한 징후와 증상들이 계속된다면, 이 약의 투여를 중단하고 수분섭취 제한과 같은 적절한 치료를 한다.

2) 과혈당, 당뇨성 케토산증, 당뇨성 혼수

다른 항정신병약의 투여는 당뇨성 케토산증과 혼수를 일으킬 수도 있는 과혈당, 당뇨병을 증대시킨다고 보고되어 왔다. 이 약의 투여는 혈당수치를 상승시킬 수 있다. 그러므로, 목마름, 다음, 다뇨, 빈뇨증과 같은 징후와 증상에 대한 신중한 주의를 기울이고 면밀하게 모니터링 되어야 한다. 또한 혈당수치 모니터링 또는 다른 방법으로 주의깊게 환자를 관찰하여야 한다. 만일 비정상이 관찰되면, 이 약의 투여를 중단하고 인슐린의 투여와 같은 적절한 처치를 한다[“신중투여와 일반적인 주의사항”항 참고]

(3) 그 외의 이상반응

다음의 이상반응이 관찰된다면, 환자의 상태에 따라 용량의 감소 또는 투여 중단과 같은 적절한 처치를 한다.

분류	5% 이상 또는 빈도가 알려지지 않음(< > : 빈도가 알려지지 않은 경우)	<5%
과민반응1)		발진, 습진, 가려움증
심혈관계2)		혈압저하, 기립성 저혈압, 혈압 상승, 심전도 이상(QT간격의 지체와 T-wave의 변화들), 빈맥, 서맥, 부정맥, 심실성 기외수축, 상실성 기외수축, 심계항진, 심박수 감소
추체외로 증상3)	파킨슨 증후군 (진전, 근육강직, 침분비과다, 운동불능증, 운동완만, 보행장애, 가면을 쓴 듯한 무반응한 얼굴), 정좌불능증, 운동이상증(구음장애, 연하곤란, 구강근육과 팔다리의 불수의 운동 등)	근육긴장이상(경직사경, 얼굴연축, 인두연축, 자궁연축, 안구운동발작, 후궁반장)
간		AST(GOT), ALT(GPT), γ-GTP, LDH, ALP, 빌리루빈 상승, 간기능 이상
눈		조절장애, 시야흐림
소화기계	변비, 식욕저하, 구역	구토, 식욕증가, 설사, 상복부통증, 복부통증, 위장장애, 복부팽만, 구순염
내분비계	프로락틴 상승	월경 이상, 유즙분비장애, 사정장애
비뇨기계		배뇨 곤란, 요정체, 요실금, 빈뇨증
정신신경계	불면증, 불안/초조/화, 졸음, 어지러움/현기증, 둔한 두통/두통, 흥분 <손발저림>, <자살 시도>	과진정, 과억제, 우울, 환각/환청, 망상, 피해망상, 수면장애, 비정상적 행동, 운동과다증, 뇌파(EEG)이상, 조증 상태, 의식 장애, 감정이상, 언어장애, 수다스러움, 긴장, 경련
혈액		백혈구 증가, 호중구 증가, 백혈구 감소, 림프구 감소, 적혈구 증가, 빈혈, 적혈구 감소, 헤보글로빈 감소, 헤마토크릿 감소, 혈소판 증가, 혈소판 감소, 무정형 림프구
그 외	전신권태, 목마름, 허약한 느낌	발한, 발열, 체중증가, 체중감소, 가슴통증, 기침, 다음, CK(CPK) 상승, 트리글리세라이드 증가, 혈중 콜레스테롤 상승, 혈중 인슐린 증가, 혈중 인지질 증가, 혈당 증가, BUN증가, 혈중 총단백질 감소, 혈중 칼륨 증가, 혈중 칼륨 감소, 혈중 나트륨 감소, 뇨단백질 양성, 뇨 유로빌린 양성, 뇨당 양성

1) : 만약 비정상이 관찰될 경우, 약물 중단과 같은 적절한 조치가 이루어져야 한다.

2) : 이 약을 투여받는 환자의 상태는 주의깊게 관찰되어야 한다.

3) : 명시된 증상들 중 한가지라도 나타나면, 용량을 줄이거나 항파킨슨약을 복용하는 것과 같은 적절한 조치가 이루어져야 한다.

4. 일반적인 주의

(1) 졸음, 주의력 ․ 집중력 ․ 반사운동능력 등의 저하가 발생하는 경우가 있으므로, 이 약을 투여 중인 환자가 자동차 운전 등과 같은 위험한 기계를 조작할 때에는 주의해야 한다.

(2) 흥분, 과대성, 적개심과 같은 정신분열증의 증상을 악화 시킬 가능성이 있으므로, 이 약을 복용한 환자들의 상태를 주의깊게 관찰해야 한다. 만약 이러한 증상이 악화되면, 대체요법 같은 적절한 조치가 이루어져야 한다.

(3) 이 약은 간효소에 의해 즉시 대사되고, 약물 투여 후 혈중 농도가 급격하게 상승할 우려가 있으므로, CYP3A4를 강하게 억제하는 약제(아졸계 항진균제 또는 HIV protease 억제제)를 투여받는 환자에게는 투여하지 않는다(약물상호작용 참고). 간장애 환자(신중투여 참고), 노인 환자(노인에 대한 투여 참고), CYP3A4를 억제하는 약물을 투여받는 환자들은 혈중 약물의 농도가 상승할 가능성이 있으므로 신중하게 투여하고 주의깊게 모니터링 한다.

(4) 이 약의 투여에 의한 혈당수치의 상승이 나타날 수 있고, 또한 유사한 약물의 투여에 의해 고혈당과 당뇨병이 악화되어 당뇨병성 케토산증 또는 당뇨병성 혼수에 이르는 일이 있다는 보고가 있다. 이에 따라, 이 약을 투여한 환자의 목마름, 다음, 다뇨, 빈뇨와 같은 증상에 대한 환자의 상태를 주의깊게 모니터링 한다. 특히, 당뇨병, 당뇨병 병력, 당뇨병에 대한 위험인자를 가진 환자들에 대해서는 혈당측정을 병행하면서 주의깊게 관찰 한다. [“신중투여, 본 약제와 비슷한 약물들(유사약)에서의 이상반응” 참고]

(5) 투여하기 전에, 환자와 환자의 가족들에게 위의 (4)에 서술된 이상반응의 가능성을 충분히 설명해야 한다. 목마름, 다음, 다뇨, 빈뇨증과 같은 비정상적인 징후나 증상들에 대한 주의를 기울이도록 환자에게 권고해야 하며, 만일 이러한 징후나 증상들이 악화된다면, 복용을 중단하고 의사와 상담하도록 지시해야 한다. [“신중투여,  유사약물에서의 중요한 이상반응”항 참고]

(6) 이 약은 공복시 투여하는 경우 식후 투여와 비교하여 흡수가 저하되어 작용이 줄거나 약해질 우려가 있다. 또한 공복시 투여를 시작하여 식후 투여로 바꾸었을 경우에는 혈중 농도가 큰 폭으로 상승할 우려가 있다. 따라서 이 약은 반드시 식후에 복용하도록 한다.

5. 약물 상호작용

이 약은 주로 약물 대사효소 CYP3A4에 의해 대사된다.

(1)병용투여 금기

약물명	징후, 증상, 치료	기전과 위험 요인
아드레날린(Bosmin)	심각한 혈압강하를 일으킬 수도 있는 아드레날린의 역전 효과	아드레날린은 아드레날린작용의 α-와 β-수용체 자극제이며, 이 약에 의한 α-수용체 차단 때문에, 혈압강하효과를 증대시키는 β-수용체 자극 효과가 우세하게 된다.
CYP3A4를 강하게 억제하는 약물: -아졸계 항진균제(외용제 제외) -케토코나졸(경구제) -이트라코나졸(Itrizole) 등 HIV 프로테아제 억제제: -리토나비어(Norvir) -사퀴나비어(Fortovase)	이 약의 혈중 약물 농도를 증가시켜 작용을 증대시킬 수도 있다.	이 약의 주요 대사효소인 CYP3A4가 억제되어 경구클리어런스의 감소를 일으킬 수도 있다. 외국의 자료에 따르면, 케토코나졸과의 병용은 이 약의 AUC와 Cmax를 각각 17배와 13배 상승시켰다

(2) 병용투여시 주의

약물명	징후, 증상, 치료	기전과 위험 요인
중추신경억제제 -알코올	두 약물의 작용이 모두 증대될 수도 있기 때문에, 병용약물을 감량하는 등 신중하게 투여한다.	중추신경계에 대한 이 약과 병용약물들의 진정효과에 의한다.
도파민성 제제 -레보도파 제제 -브로모크립틴 등	약물의 작용이 감소하거나 약해질 수 있다.	이 약은 도파민수용체를 차단하여 도파민성 신경들에 대한 길항적 효과를 나타낼 수 있다.
혈압강하제	혈압강하작용이 증대될 수도 있다.	이 약 및 혈압강하제의 혈압강하작용에 의한다.
에리스로마이신	이 약의 혈중 농도가 상승하여 작용이 증강하는 경우가 있으므로, 충분히 관찰하여 필요에 따라 감량하는 등 신중하게 투여한다.	이 약의 주대사효소인 CYP3A4가 저해되어 경구클리어런스 감소를 유도할 수 있다. 외국의 연구에 따르면, 에리스로마이신과의 병용은 이 약의 AUC와 Cmax를 각각 2.7배와 2.4배로 상승시켰다.
자몽 쥬스	이 약의 혈중 농도가 상승하여 작용이 증강하는 경우가 있으므로, 충분히 관찰하여 필요에 따라 감량하는 등 신중하게 투여한다.	이 약의 주대사효소인 CYP3A4가 저해되어 경구클리어런스 감소를 유도할 수 있다. 외국의 연구에 따르면, 자몽 쥬스와의 병용은 이 약의 AUC와 Cmax를 1.8배 상승시켰다.
CYP3A4억제제 -클래리스로마이신 -싸이크로스포린 -딜티아젬 등	이 약의 혈중 농도가 상승하여 작용이 증강하는 경우가 있으므로, 충분히 관찰하여 필요에 따라 감량하는 등 신중하게 투여한다.	이 약의 주요 대사효소인 CYP3A4가 억제되어, 경구클리어런스를 감소시킬 수도 있다.
CYP3A4유도제 -페니토인 -카르바마제핀 -바비트레이트 -리팜피신 등	이 약의 혈중 농도가 저하되어 작용이 약해질 수 있다.	이 약의 주대사효소인 CYP3A4가 유도되어 경구클리어런스를 상승시킬 수도 있다.

6. 고령자에 대한 투여

추체외로 증상과 같은 이상반응이 나타나기 쉽고 대체로 신체 기능이 저하되어 있으므로 신중히 투여하고 주의깊게 모니터링한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

(1) 이 약은 임신부 또는 임신할 가능성이 있는 여성에게는 치료적 이익이 위험요소를 상회한다고 판단되는 경우에만 투여 되어야 한다. [임산부에 대한 이 약의 안전성은 확립되지 않았다.]

(2) 이 약을 투여하는 동안 수유는 중단해야 한다.[랫드를 이용한 동물시험에서 이 약이 유즙으로 분비되는 것이 밝혀졌다.]

8. 소아에 대한 투여

저체중 신생아, 신생아, 영아, 유아, 또는 소아에 대한 이 약의 안전성은 확립되지 않았다. [임상적 경험이 없다.]